为什么 AI 还没准备好解析我们错综复杂的基因组

2026年10月17日 上午5:00

我们细胞中的 DNA 不只是一系列指令，而是更加动态的事物。和科学家一样，AI 模型目前也没有足够的数据来正确解读它。

本文原文刊载于 此篇报道 ，刊载于 Quanta Magazine。

自从其分子结构在 20 世纪 50 年代被解析以来，DNA 就被许多生物学家誉为生命的奥秘。他们读取并研究储存在生物体细胞 DNA 中的信息，这些信息被称为生物体的基因组，并声称这个遗传数据库必定是某种蓝图、代码脚本或计算机。但如果 DNA 确实藏有关于生命如何运作的更深层奥秘，生物学家至今仍未发现。

事实上，人类基因组与其说是一份脚本，不如说是一个越深入研究就越难解的谜题。了解完整序列——也就是 DNA 中大约 30 亿个化学构件的排列顺序；国际人类基因组计划在 1990 年至 2003 年间几乎完整地解析了这一序列——并没有太大帮助。这项研究表明，人类基因组中只有不到 2% 是真正的基因，也就是 DNA 中编码信息的序列。

如今已经很清楚，要理解人类基因组，不再只是弄清每个基因的功能。更深层、也困难得多的问题是这些基因如何被使用，或者说如何受到调控；这个问题似乎涉及基因组中其余部分的一部分，甚至可能是很大一部分。通过成套地开启或关闭基因，我们身体里的许多不同细胞类型都能由相同的材料生成。细胞还会根据来自周围细胞和环境的持续信号，随时调控自身的基因。但控制基因调控的过程复杂得惊人，以至于一些生物学家不禁怀疑，我们渺小的头脑是否终有一天能全面理解这一过程——理解基因组真正的运作方式。

有些人寄望于将分析工作外包给人工智能。Evo 2、Genos 和 Google DeepMind 的 AlphaGenome 等基因组“基础模型”经过海量基因组数据训练，生物学家利用它们预测 DNA 序列差异如何影响生物过程，并最终影响整个生物体的特征（包括患病风险）。这些算法不会操心那些复杂的调控问题。所有这些据说都已被算法的“训练”所涵盖；算法通过训练，从我们已有了解的案例中推导出相关性。

这种方法很可能会派上用场，但对于渴望真正理解基因组乃至生命本身如何运作的人来说，计算黑箱永远不够。或许更重要的是，基因组未必能被这种 AI 模型最终假定的直截了当的输入—输出方法所解释。

这是因为基因组既不是蓝图，也不是算法。它是另一种东西。

鉴于它是约40亿年进化的产物，我们的基因组很复杂或许并不令人意外。令人惊讶的是，这些复杂之处究竟是什么。“我们的基因组并不是我们坐在绘图板前设计出来的那种东西，”哈佛医学院研究基因调控的生物学家 Karen Adelman 说。

传统观点认为，我们的 DNA 中只有很小一部分包含制造蛋白质分子的编码，而蛋白质分子负责协调细胞内的化学反应。每条蛋白质指令都由相应的基因承载——我们大约有20,000个基因——基因序列长度不一，从几十个到近300万个 DNA“字母”不等（这些字母代表称为核苷酸的分子）。

从基因制造蛋白质分两个阶段。首先，一种名为聚合酶的酶逐字读取 DNA，并将其编码复制到一种相关分子中，这种分子称为信使 RNA（mRNA）。这称为转录。接着，一种名为核糖体的分子机器读取 mRNA 并构建蛋白质，这一过程称为翻译。核糖体制造出的蛋白质随后会各司其职，帮助构建并维持生物体。

这一图景如今看来仍基本正确。但事实证明，“基因可能并不是基因组中最有趣的部分，”Adelman 说。

更重要的是，我们的基因（其中许多与更简单的生物共有）如何受到调控，也就是如何开启和关闭。细胞所需的蛋白质会随时间和细胞类型而变化：肌肉、脑、皮肤等等。编码这些蛋白质的基因如何受到调控，取决于基因组中不编码蛋白质的某些部分。

生物学家自20世纪60年代起就已了解基因调控以及“非编码”DNA 的作用。但多年来，他们对这些现象的认识大多来自对细菌等简单生物的研究，在这些生物中，相关原理通常很直观。不过，人们逐渐认识到，在像我们这样的复杂真核生物中，基因调控要复杂得多，涉及彼此交叠的监督和控制系统，每个系统都有自身的复杂之处。

转录由称为转录因子的蛋白质启动，它们就像基因调控的运营经理。这些蛋白质会附着在 DNA 的特定片段上（通常靠近目标基因），并招募聚合酶来制造 mRNA 副本。在细菌中，转录因子很像钥匙，能够插入 DNA 上独特结合位点的锁孔。但在复杂生物体中，它们并非如此运作。在我们体内，转录因子的作用逻辑更难厘清。

首先，我们的转录因子对特定 DNA 结合位点并没有明显偏好。此外，它们往往成对或成组发挥作用。同一种转录因子在不同情境下可能产生不同效果，例如，根据周围有哪些其他转录因子，它可能在一种细胞类型中激活基因转录，却在另一种细胞类型中抑制转录。

Adelman 表示，在细菌中，调控往往遵循“或”逻辑，即特定信号会打开或关闭一个基因：要么是这个，要么是那个。但在人类基因组中，逻辑更像计算机科学家所说的“与”。多个信号会被整合起来，作出调控决策：这个和那个以及还有另一件事。在这种情况下，调控能更好地响应情境中的细微差异，调控旋钮也可以调节，而不只是开或关。Adelman 说：“这正是”我们调控复杂性“的美妙之处”。

转录因子与基因组相互作用时，会结合到称为增强子的 DNA 片段上——而增强子本身也带来了一个谜题。

增强子是转录因子的聚集点，人们认为它们对转录起决定性作用：它们向等待着的聚合酶发出“启动”信号，让聚合酶生成 DNA 序列的 mRNA 版本。这听起来足够简单，但要将增强子与各自对应的基因联系起来，远非易事。我们的基因组中有数十万、甚至可能数百万个增强子。这意味着增强子的数量远多于基因。每个基因都可能受到多个增强子的影响，而每个增强子也可能影响多个基因。

爱丁堡大学的基因组生物学家 Wendy Bickmore 说：“人类基因组计划结束 25 年后，我们却还不知道基因组中所有增强子的位置，更不用说它们发挥作用时会做什么、控制哪些基因了，这实在令人难堪。”

生物学家确实知道，大多数增强子不会响应单个转录因子。Bickmore 说，它们的激活“需要一剂混合物”。“正是这一点赋予了【增强子】极高的特异性——因为只有在特定时间、特定细胞中，才会出现正确组合的因子来结合并激活该增强子。”

有些增强子正如你所料，靠近它们调控的基因，甚至位于基因内部的 DNA 上。但另一些增强子则离基因很远——可能相隔数百万个核苷酸，中间还隔着更多基因。

Bickmore 说，这种所谓的“远端”增强子的存在“似乎荒唐至极”。“你如何把那边的信息传到这边，传给需要被激活的基因？这仍是一个基本没有答案的问题。”

其中一个答案是环。

远端增强子通过巨大的 DNA 环被带到它们调控的基因旁；更准确地说，是通过染色质环。染色质由 DNA 和包装 DNA 的蛋白质构成，它们展开时就像一团毛线。环由一种名为黏连蛋白的蛋白质马达形成，它沿着 DNA 链上下移动，并按需将 DNA 挤出成环。

黏连蛋白形成环、将各个元件拉到一起之后，接下来会发生什么？人们曾认为这些元件会彼此黏合或组装成一台分子机器，但事实并非如此。相反，这些组分似乎会形成一个松散却密集的团块，在其中以相当微弱、短暂且无差别的方式相互作用——有点像一个委员会，有时也称为凝聚体。

这些转录枢纽极其活跃，而且不同细胞之间各不相同。Bickmore 说：“这边会发生一些环挤出，到了下一个细胞，可能就发生在那边，而整个过程的更替速度快得惊人。”即使细胞在理论上完全相同——比如都是皮肤细胞——任意时刻基因调控机制的具体活动，在两个细胞中也从来不会完全一致。

染色质环只是基因转录受其周围染色质的形状和结构影响的一个原因。

教科书中对染色体——我们基因组划分成的46个单元之一——的描绘，是由染色质构成的紧密、呈 X 形的簇。但只要细胞没有正在分裂，染色质就会舒展开来，看上去杂乱缠绕。不过，这种混乱自有其秩序。染色质的某些部分紧密堆积，形成一种称为异染色质的形态。那里的压缩 DNA 相对难以被转录因子接触；其中包含的基因通常处于沉默状态。与此同时，其他部分则相对疏松、开放且易于接触：这称为常染色质。

有一些特殊酶参与染色质的包装和重新包装，从而控制转录。换句话说，重要的不只是 DNA 中编码的信息，还有这些信息在空间中的物理形态及其动态变化。Bickmore 说：“我们已经不再把基因组看作一段线性的 DNA 代码。将这种极其动态的三维折叠视为调控中不可或缺的一部分，是一个令人振奋的转变。”

这种三维组织的一个方面，是染色质片段聚集成称为拓扑关联结构域（TAD）的区室。在一个 TAD 内，基因似乎受到共同调控：成组地开启或关闭。这样的基因组能让一组基因共同保持活跃或沉默，从而在不同细胞类型中形成并发挥功能。黏连蛋白也参与染色质的重排，以构建 TAD——这是一个动态过程，细胞中的染色质不断重新排列。

染色质的形状也会受到称为表观遗传标记的化学修饰影响：一些小分子附着在 DNA包装蛋白组蛋白上，或直接附着在 DNA 上。其中一些表观遗传修饰会改变组蛋白上的电荷，进而改变蛋白质彼此吸引或排斥的方式，从而重新调整染色质的包装。对染色质的表观遗传修饰就像是 DNA 脚本上的注释，会改变它在特定情境下的含义。细胞分裂时，这些表观遗传注释也会被复制。

这些标记如何以及何时添加、改变，以及每种标记对基因活性意味着什么，都是复杂的问题，没有简单的答案。一些研究人员将调控基因这一方面的机制称为“表观遗传密码”，但是否真的存在如此系统化的机制，还远未明朗。

所有这些过程以及其他过程，都能决定一个基因是否会被转录成 mRNA。但还有更多层次的调控决定 mRNA 是否会进一步翻译成相应的蛋白质，以及最终生成哪种蛋白质。

这种转录后调控通常由被称为非编码 RNA 的 RNA 分子控制。这些短暂存在的分子不像 mRNA 那样是蛋白质的模板，但也有自己的其他作用。mRNA 由 DNA 中的蛋白质编码区域（所谓的“编码基因”）产生，而非编码 RNA 则转录自 DNA 的其他区域，这些区域如今通常被称为非编码基因。这些非编码 RNA 功能多样，在细胞中承担各种不同的作用。研究人员每天都在进一步了解它们的功能；其中许多，甚至大多数，似乎都参与了基因调控。

例如，称为 microRNA 的小型非编码 RNA 可以在 mRNA 被翻译成蛋白质之前将其沉默。它们通过引导特殊酶找到特定的 mRNA，并将其降解或进行化学修饰来做到这一点。microRNA 并非独自完成这项工作；它们的作用方式与转录因子颇为相似，会以组合形式成群协作，而且作用对象相当广泛：一种 microRNA 可能调控许多 mRNA，而一种 mRNA 也可能受到许多 microRNA 的调控。

为什么要生成 mRNA，却又阻止它被翻译成蛋白质？这类转录后调控就像多了一道检查关卡：细胞真的需要这种蛋白质吗？microRNA 可以被调动起来，让细胞根据眼下的具体情况调整基因表达。由此可见，基因组的运作并不像程序那样必然按既定流程推进，而更像是一个能够适应环境并作出响应的过程。

另一种转录后的复杂情况是，mRNA 只有经过重新整理后才会被翻译成蛋白质。刚完成转录的 mRNA 中，既含有编码蛋白质片段的序列（称为外显子），也含有不应被翻译、需要剪除的序列（称为内含子）。（严格来说，这种尚未编辑的 RNA 称为前体 mRNA。）剪除内含子并将外显子拼接在一起的工作，由一种名为剪接体的分子复合物完成；剪接体由多种蛋白质和各种非编码 RNA 组成。

剪接体也会对具体情况作出反应，因此它可能在一种细胞类型中将前体 mRNA 剪接成编码某种蛋白质的形式，而在另一种细胞类型中则剪接成编码略有不同蛋白质的形式。有时，这些不同的蛋白质“异构体”所发挥的作用可能截然不同。例如，转录因子常以这种方式进行可变剪接，其异构体可以承担不同的调控任务——例如，有些可能激活基因表达，另一些则抑制基因表达。

总而言之，这些以及其他调控机制表明，基因组绝不是某种在后台自动运行、负责构建我们并维持我们生命的程序。实际上，我们的细胞正在复杂地决定如何利用基因——既包括基因所包含的信息，也包括基因所呈现的结构。

因此，细胞需要组建一个相对松散、组成模糊的“委员会”，成员包括转录因子和增强子等，以启动转录；而转录能否启动，也取决于染色质链在那一刻的形状和构象。此外，从 mRNA 到最终具备功能的蛋白质之间，还存在更多层次的决策和行动。

还要记住，所有参与者——从转录因子到非编码 RNA——本身也都是基因组在同样依赖上下文的过程中产生的。因此，基因组颇像一个递归的自指系统，计算机科学家 Douglas Hofstadter 将其称为“奇异环”。它作用于自身，留意自身的历史——比如，这段历史决定了染色质构象和表观遗传标记——也留心来自细胞内外的信息。因此，基因组并不是一张蓝图。

也正因如此，基因组一点也不好理解。“如果我是上帝，我不会把它设计成这样，”Bickmore 说。“但我们就是这么回事！”

像我们这样的动物，基因调控为什么会复杂得离谱？一种可能的解释是，进化没有远见，无法以高效且逻辑清晰的方式进行设计，只能利用已有的东西不断修补。或许如此——但真核生物的基因调控并不只是细菌基因调控的混乱版本。它遵循着不同的原理，而这背后肯定有原因。

Bickmore 怀疑，调控的复杂性和基因组组织的复杂性，或许是生物体产生复杂性的唯一途径。例如，拥有多种组织类型和多样生活方式的生物，需要更精细地控制特定细胞中哪些基因开启、哪些关闭。为此，DNA 中必须有越来越多的非编码调控序列。但这样一来，这些序列就不可能全都紧挨着基因排列。

“复杂性越高，就越需要添加更多增强子，”Bickmore 说。“但要把它们放在哪儿呢？于是你就会把它们放得越来越远。距离一旦[足够远]，就需要 TAD 和三维[染色质]折叠，才能让这些东西发挥作用。”

我们还需要复杂的调控机制，因为在人类的进化过程中，基因组积累了来自寄生病毒的 DNA，这些 DNA 以一种称为转座元件的跳跃式遗传物质形式存在。这些序列插入了我们染色体的各处，而且很善于自我复制。为了从有害 DNA 中筛选出有益 DNA，我们需要额外的调控层，以确保细胞不会转录它们并不需要、甚至可能有害的 RNA。

基因组的运行依赖如此多与上下文相关的制衡机制，显然，它并非一种能在每种情况下都可预测地产生相同结果的程序或算法。它是一个开放的信息系统，能够响应外部输入和基因组内部不断变化的状况。如果 AI 仅依赖基因组中的遗传序列来预测基因组会如何运作，这就构成了一项挑战。

研究人员正在开发基于 AI 的基因组基础模型，例如 AlphaGenome。他们希望，所有这些调控层——转录因子、剪接、表观遗传标记、环、染色质包装等——都能隐含在算法所学到的遗传序列与生物体性状之间的相关性中。只要模型能做出准确预测，他们并不介意上述复杂性藏在黑箱里。但这行得通吗？

“我确信 [AlphaGenome] 会很有用，但也存在局限性，”Bickmore 说。“对我而言，最大的缺口在于人体的复杂性——所有不同的细胞类型，以及它们在发育过程中如何随时间变化。而所有这些数据都是缺失的。”

从根本上说，挑战在于，基因组并不是一组静态的线性指令。它具有高度动态性，并以结合具体情境的方式使用其中的信息，采用组合式且多重兼容的逻辑。“我们是否终有一天能够在 AlphaGenome 这样的算法中捕捉到这一点，”她说，“我不知道。”

然而，问题还要更深一层，因为特定生物体——包括我们每个人——的运作并不只取决于基因组。饮食、环境、微生物组，以及至少对我们而言的文化等其他因素，同样可能发挥巨大作用——它们影响的不仅是我们的行为方式和健康状况，也包括基因组本身的状态。生物学家 Adrian Woolfson 是总部位于加利福尼亚州的生物技术公司 Genyro 的联合创始人，该公司旨在利用所谓“生成生物学”的 AI 系统。他将这片信息云称为“信息组”（informiome）。

“虽然人类基因组构成了人类信息组的基础，但其他层面的遗传外信息同样重要，”Woolfson 在其于 2026 年 4 月出版的著作 《物种的未来》 中写道。他认为，基因组基础模型甚至无法预测基因突变的所有后果，因为相关信息从一开始就不在基因组序列中。

那么，我们应该如何看待基因组？或许，能够捕捉基因组真实运作方式的唯一比喻，必须来自生物学本身。2020 年，生物学史学家 Evelyn Fox 将基因组比作“一个极其敏感的反应系统”。她说，基因组并不是一串会导致性状形成的基因序列，而更像是“一个根据从环境中接收到的不断变化的信号，调节特定蛋白质生成的装置”。

这听起来与遗传学家 Barbara McClintock 在获得 1983 年诺贝尔生理学或医学奖时发表的演讲中描绘的图景相近。她因发现转座子而获奖。她宣称，基因组是“细胞中一个高度敏感的器官，负责监测基因组活动并纠正常见错误，感知异常和意外事件并对其作出反应，通常会通过重构基因组来实现”。

此后的研究进一步充实了这一形象，揭示出染色质的形态可能与其 DNA 序列所编码的信息同等重要；同时，大量分子协同工作，对染色质进行重组，并共同决定如何以依赖具体情境的方式使用其中的遗传信息。人类没有任何一种技术以这种方式运作，因此，蓝图、程序或计算机之类的比喻始终无法完全涵盖它。

Bickmore 对理解基因组的运作方式持乐观态度，尽管其复杂程度很高。“我们现在已经掌握了它的基本脉络，”她说。“我们可能还不了解细节，但我认为，整个领域现在正在逐渐汇聚成一个框架，让我们的思考方向趋于一致。”AI 当然能够帮助我们梳理和理解这些内容，但归根结底，仍需要人类推理来辨识其中的基本原理。

“McClintock 的见解远比当时人们意识到的深刻得多，”Adelman 说。“她的意思是，基因组并非一成不变，而是有生命的。”

原文 经许可转载自Quanta Magazine，这是一家编辑独立的出版物，隶属于 Simons Foundation。该基金会致力于通过报道数学、物理科学和生命科学领域的研究进展与趋势，增进公众对科学的理解。

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