Google Research 介绍将 AI 智能体接入湿实验室的研究进展

前沿 AI 系统有望通过智能探索庞大的组合搜索空间（例如，一种由 100 个氨基酸组成的蛋白质至少有 20¹⁰⁰ 种可能序列），并动态探索多个候选方案，从而改变生物学研究和药物发现。我们的长期研究愿景是，AI 智能体不仅能构思和分析，还能开展实验室实验来检验假设、从结果中学习，并持续自我改进以解决复杂问题——这一切都由人类的科学能动性驱动。

实现这一愿景需要解决两个相互交织的挑战：第一，前沿模型仍无法可靠地推理三维几何结构和物理状态，这给自动化专用液体处理机器人带来了难题。这些机器人负责移动试剂、追踪体积并在湿实验室中执行分子生物学规程。第二，尽管智能体式假设生成和计算机模拟设计正在迅速发展，但这些提案需要通过反复的真实世界反馈循环来验证，并探索庞大的搜索空间；而真实世界的湿实验室实验却未能跟上步伐，使实验读数比以往任何时候都更容易成为瓶颈。

在这篇文章中，我们将介绍三个研究项目，展示我们在弥合计算机模拟 AI 探索与真实世界湿实验室实验之间差距方面取得的进展：

• 利用 VERID 框架，使 AI 智能体能够基于物理测量开展安全且高效利用资源的实验。
• 在适配体和从头设计蛋白质的原型系统上，展示智能体通过闭环实现科学发现。

让智能体扎根于物理现实

首先，我们介绍 VERified Infrastructure for Discovery Laboratories（VERID）框架，以弥合 AI 智能体的高层次推理与湿实验室复杂且容易出错的物理现实之间的差距。它是实验室工作单元的语义数字孪生，即一个实时、有状态的三维体积实体树，可追踪从机械臂几何结构到单个孔的体积、试剂身份和移液器吸头库存的一切信息。

一条指令是否安全，取决于实时物理环境以及代码。智能体可能生成语法有效但物理上不可能的代码（例如，将 8 通道移液器降入过窄或过短的槽中）、在操作流程上无效的代码（例如，从已耗尽的孔中吸取液体），或因未建模的流体效应而损害科学结果的代码。

VERID 构建于开源的 PyLabRobot framework 之上，提供四项核心能力：

• 实时 3D 状态追踪：允许智能体在执行操作前检查平台布局、孔内体积和可用吸头。
• 快速虚拟预演：在数秒内模拟实验规程，在接触试剂前发现碰撞或空孔。
• 硬件安全检查：在无效指令到达机器人之前将其拦截。
• 同步视频和操作日志：完整记录每次运行，以确保研究严谨性、可复现性并便于调试。

在我们的报告中，我们通过案例研究展示了这些能力的实际应用。首先，同步视频和执行轨迹发现，因分液位置过于靠近孔底而导致染料分层不均，使智能体得以改进其混合策略。在同一轮实验中，持久化的数字孪生状态使智能体能够在运行中途发生酶标仪故障后恢复实验，而无需重新移液。其次，当模拟器拒绝了一项在物理上无法在狭窄储液槽中进行的 8 通道吸液操作时，智能体即时重新规划，并设计了一项有针对性的析因诊断实验，分离出由残留液体在吸头与槽壁之间转移造成的细微偏差；仅靠重复实验无法发现这一问题。最后，在闭环自我博弈实验中，智能体迭代设计并运行机器人实验，根据顶置摄像头图像重建盲测染料混合物，并在多轮实验中识别自身的光学和流体学伪影，将准确度提高了五倍以上。

可复现的执行过程和完整的追踪日志——记录停留时间、蒸发和孔板布局等操作变量——为智能体奠定了基础，使其最终能够在多轮实验中并行探索和优化大量候选方案时，将生物信号与实验噪声区分开来。

利用适配体学习如何学习

智能体需要真实的实验读数来完善假设，因为计算模型无法全面呈现湿实验反应中的实际情况，也无法取代实证验证。在《以适配体为试验平台，开展实验室闭环智能体分子发现》中，我们使用蛋白质结合 DNA适配体，通过 3 轮设计、测试和迭代，与 AI 智能体共同搭建实验室闭环原型。适配体发现是临床生物标志物发现研究中的常见实验类型。一个完整的适配体设计、测试和分析周期仅需 7–10 天，因为 DNA 可以通过化学方法合成混合文库，并直接通过测序读取结果。每一轮中，智能体都会设计候选序列；这些序列会在磁珠上针对靶蛋白进行筛选，以分离出具有功能的结合物，随后进行测序，提供丰富的定量数据以供下一轮使用。

在两种难度各异的蛋白质靶标（肌红蛋白和α-凝血酶）上进行的三轮实验中，由 AI 驱动的理性设计和从头设计提高了经确认的靶标命中率，如下图所示（肌红蛋白和 α-凝血酶分别达到 33.5% 和 42.1%）；不过，每种靶标都需要识别并克服不同的湿实验失败模式。

针对 α-凝血酶，第一轮没有获得任何结合物，命中率为 0%，因为固定的引物突出端破坏了 48% 序列的折叠；智能体在第二轮引入夹钳式侧翼茎结构，并在第三轮对其进行多样化设计后，命中率先升至 26.0%，随后达到 42.1%，特异性为 98.5%。

在肌红蛋白项目中，第二轮的智能体优先追求原始结合亲和力，因此大幅增加了 G-四链体 基序的比例（占所有设计的 63%）。虽然原始 pull-down 结果有所提升，但湿实验数据表明，这些 G-四链体大多是非特异性的“黏性”结合体，会黏附在脱靶蛋白和裸磁珠上，导致靶标特异性（从 75.0% 降至 19.1%）和经磁珠校正后的真实命中率（从 10.2% 降至 3.7%）双双骤降。智能体从第二轮结果中识别出这一伪影后，自主修订了第三轮的设计规则：限制易产生多重结合的基序，扣除磁珠结合体，并转向非 G4 结构支架，从而恢复特异性（72.4%），并使靶向命中率提升九倍（33.5%）。

在论文中，我们还探讨了智能体如何像科学家一样推理、分析数据并提出湿实验方案的调整建议；同时也探讨了它们有时如何以非常规方式思考，探索结构生物学家可能不会涉足的序列空间。

加速从头蛋白质结合体设计

蛋白质的闭环流程更加复杂。适配体可以通过化学方式合成，而蛋白质必须通过生物方式表达，因此每个循环都要增加细胞或无细胞筛选、表达和折叠等步骤。再加上更大的序列空间，这会在计算和湿实验两方面造成瓶颈。

在《智能体引导的表位切除助力经济高效的从头结合体设计》中，我们将工作流程应用于 成纤维细胞活化蛋白 α（FAP）。FAP 是一种体型较大、具有挑战性的受体，在实体瘤中过度表达。仅经过几轮实验，最佳设计就产生了结合体，其亲和力达到个位数纳摩尔水平。这种紧密、类似药物的结合效果通常只有经过多轮实验室优化才能实现。

在计算方面，从头结合体设计需要生成候选骨架、设计与之匹配的序列，并重新折叠所得复合物以预测结合情况。最后这一步重新折叠会消耗绝大部分 GPU 算力，因为其计算量随靶标长度呈平方级增长。我们的流程通过在折叠过程中精准切除局部结合口袋，在不损失结构准确性的前提下，将每个周期的速度提升了八倍以上。这使得关于结合位置和周边结构纳入范围的决策成为战术性调节手段，而这正适合由 LLM 智能体来优化。

在算力相同的正面对比中，人机协作——由科学家制定高层策略、智能体负责战术执行——使科学家独自工作的计算机模拟命中率近乎翻倍，同时在范围广得多的靶标位点上发现了命中结果。为使湿实验筛选与我们的计算流程同步扩展，我们将酵母表面展示与 荧光激活细胞分选（FACS）结合并投入实际应用。这一流程能够通过荧光并行筛选大量经过工程改造的蛋白质变体文库。

下一步，我们将把这些工作融为一体，结合 VERID 的全程可追溯自动化与蛋白质发现的闭环学习，使智能体能够在湿实验中直接探索复杂崎岖的生物学搜索空间。

安全

按照 Google 的 前沿安全框架，并遵循我们对 生物韧性 的重视，我们在工作流程的计算和湿实验环节都构建了安全防护措施：

• 安全测试平台与筛查：我们特意选择了经过良好控制、无感染性且不存在功能获得风险的生物系统作为测试平台，用于评估智能体的行为并及早发现偏差。每条设计序列都会经过生物安全筛查。
• 先模拟，再执行：通过 VERID，智能体绝不会将未经验证的代码直接发送给液体处理机器人。每个方案都会先在模拟环境中进行空跑，并根据数字孪生进行验证，然后才会接触试剂。
• 人工监督：人类会直接批准并审查设计序列、验证湿实验方案，并监督机器人运行。

随着 AI 智能体承担起越来越多的设计—测试工作，新的安全性与可靠性挑战也随之出现。要迈向自主湿实验室，就必须解决这些尚待攻克的问题，同时为人类自主参与和监督创造机会：确保智能体优化的是真正的靶标结合，而非意料之外的实验捷径；验证多步骤湿实验方案；并持续监控智能体的推理过程与执行轨迹。

从让智能体扎根于实体实验室机器人，到开展快速闭环适配体循环，让智能体学会探索序列空间，再到发现解离常数达到个位数纳摩尔水平的蛋白质结合剂，这些工作共同构成了生命科学领域由人类主导的自主发现的基石。我们为这一进展感到振奋，并期待分享接下来的成果。

致谢

本研究由 Annalisa Pawlosky 牵头，Pooja Rao 和 Petar Sirkovic 参与。我们谨向支持这项工作的基础论文的合著者和合作者致谢：Zach Cutts、John Coller、Rachel Chen、Mathias Bellaiche、Hua Tang、Ryder Easterlin 和 Dina Zverinski（适配体发现）；Jun Kim、Artiom Myaskovsky、Oscar Donosa、Jamie Rogers 和 Lawrence Chan（蛋白质设计）；以及 Yves Delley、John Coller、Zach Cutts、Alexander Daryin、Mathias Bellaiche、Jun Kim、Oscar Donosa、Srinidhi Seshadri、Tanner Clary 和 Sandy Klemm；此外，Xinyi Deng、Sanath Ramachandran 和 Jiawu Bi 也为 VERID 自动化提供了技术与实验支持。

我们衷心感谢 Reuven Sayag、Avinatan Hassidim、Ronit Levavi Morad、Yossi Matias 和 James Manyika 提供领导指导，也感谢 Matthias Heiler、Burak Gokturk、Bill Jia 和 Pushmeet Kohli 在整个研究过程中给予支持。我们还感谢 Shekoofeh Azizi、Andrew Carroll、Philip Q. Nelson、Yishay Mansour、Dan Popovici 和 Riccardo Pisoni 的审阅与宝贵反馈，感谢 Amanie Brik 对整个项目所作的贡献，以及 Udi Graff 为本文提供视觉设计与图形制作。